Ośrodek powstał na początku dwudziestego wieku z inicjatywy Towarzystwa Opieki nad Umysłowo i Nerwowo Chorymi Żydami. Swoją nazwę zawdzięcza Zofii Edelman, która na rzecz budowy szpitala ofiarowała własną biżuterię. Był to jeden z pierwszych tego typu ośrodków w Europie. Na ponad 15 hektarowym obszarze powstał ośrodek, który mógł pomieścić około 100 pacjentów, jednak zakład szybko się rozwijał. Powstały kolejne pawilony, tak że w latach 30 tych stał się największe sanatorium w Otwocku mieszczącym ponad 270 pacjentów. Głównym organizatorem Zofiówki był wybitny polski psychiatra Samuel Goldflam. Na miejscu stosowano innowacyjne jak na tamte czasy metody leczenia. Ważnym elementem terapii była praca. Pacjentami szpitala byli głównie ubodzy Żydzi, których pobyt finansowały rodziny lub lokalne społeczności.

Kresem rozwoju Zofiówki był wybuch drugiej wojny światowej. W czasie okupacji szpital znalazł się na terenie getta Kuracyjnego w Otwocku. Panowały w nim straszliwe warunki. Ludzie umierali z głodu i braku opieki. Ośrodkiem zarządzał nazistowski lekarz Jost Walbaum. Był to jedyny szpital psychiatryczny dla żydów w Generalnej Gubernii. W 1941 roku znajdowało się w nim 350 pacjentów. Szpital zlikwidowano w sierpniu 1942 roku w ramach niemieckiej akcji T4 polegającej na fizycznej „eliminacji życia niewartego życia”. Zabijano niepełnosprawnych, chorych psychicznie i osoby niepoczytalne.

Ofiarami tej zbrodni w Zofiówce padło ponad 110 osób. Zostały rozstrzelane na miejscu a ich ciała pochowano pod szpitalnymi murami. Ocalałych wywieziono do Treblinki, gdzie w większości czekał ich podobny los. Jedynie kilku członkom personelu udało się uciec przed śmiercią, kilkoro innych popełniło samobójstwo zażywając truciznę. Podejrzewa się, że w czasie likwidacji szpitala mógł zginąć przedwojenny aktor Michał Znicz. Wcześniej w ośrodku przebywała również matka Juliana Tuwima, która trafiła tam po próbie samobójczej. Zginęła po opuszczeniu szpitala, zastrzelona w domu, w którym ukrywała się podczas likwidacji getta w Otwocku.

Niemcy postanowili wykorzystać ośrodek do własnych celów. 1943 roku planowano otworzyć w Zofiówce i w pobliskim sanatorium Brijus ośrodek w ramach Lebenborn, owianej złą sławą organizacji mającej na celu odnowienie krwi niemieckiej i hodowli nordyckiej rasy nadludzi. Zakład miał zajmować się również germanizacją polskich dzieci i przystosowaniem ich do adopcji w rodzinach niemieckich. Te koszmarne plany nigdy nie zostały zrealizowane Po wojnie przeprowadzono ekshumację ofiar likwidacji szpitala. Z masowego grobu wydobyto szczątki ponad 100 osób.

W latach 50-tych w Zofiówce zorganizowano ośrodek leczenia gruźlicy. Sanatorium przyjmowało na początku młodzież, a później również dorosłych. W połowie lat 80-tych znów zaczęto leczyć tu schorzenia psychiatryczne, pacjentami byli alkoholicy, psychicznie chorzy, i młodzi narkomani. Ośrodek ostatecznie zamknięto w latach 90-tych. Od tego czasu stoi opuszczony i z każdym rokiem co raz bardziej niszczeje, stając się popularnym obiektem dla poszukiwaczy silnych wrażeń i badaczy zjawisk paranormalnych. Mówi się, że w dawnym szpitalu straszy.

Najbardziej znana legenda opowiada o zakonnicy, która po powrocie z misji w Afryce zachorowała na schizofrenię i po kilku tygodniach pobytu w szpitalu popełniła samobójstwo. Po śmierci jej duch, jak twierdzili pracownicy szpitala „potrafił wejść do swojego dawnego pokoju i pościągać ze ścian namalowane przez siebie za życia obrazy”. Pracownicy bali się zostawać na nocnych dyżurach w szpitalu, a problem miał ustąpić dopiero po interwencji księdza-egzorcysty. Inna opowieść mówi o duchu nauczyciela, który popełnił samobójstwo z powodu nieodwzajemnionej miłości do swojej uczennicy. Nie wykluczone, że szpital nawiedzają również dusze pomordowanych w niej pacjentów. Tym opowieściom nie należy się dziwić w obliczu tego jak mroczną historię ma dawny Zakład dla Nerwowo i Psychicznie Chorych Żydów Zofiówka.